Um copolímero injetável de ácidos graxos (ARA 3000 BETA) como tratamento promissor para osteoartrite

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 7783 (2023) Citar este artigo

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A osteoartrite (OA) é a doença reumática mais prevalente e uma causa de incapacidade em rápido crescimento. Os tratamentos farmacológicos atuais incluem antálgicos e antiinflamatórios não esteróides para controlar a dor e a inflamação, bem como medicamentos de ação lenta, como a administração intra-articular (IA) de ácido hialurônico. Suplementação oral ou dieta rica em ácidos graxos livres poliinsaturados são propostas, mas as evidências de benefícios ainda estão em debate. Nós investigamos aqui o potencial terapêutico do ARA 3000 BETA, um copolímero injetável de ácidos graxos, em nível estrutural na OA. O modelo de osteoartrite induzida por colagenase foi induzido em camundongos C57BL/6 por injeção de colagenase na articulação do joelho. Os ratos foram tratados com uma ou duas IA ou quatro injeções intramusculares (IM) de ARA 3000 BETA. No sacrifício, as articulações dos joelhos foram recuperadas para análise da cartilagem por microscopia confocal de varredura a laser (CLSM) e análise óssea por sistema de microtomografia computadorizada. A pontuação histológica da OA foi realizada após coloração com safranina O/verde rápido. A análise histológica revelou um efeito protetor contra a degradação da cartilagem nas articulações dos joelhos tratados após administração IM e IA. Isto foi confirmado pelo CLSM com uma melhoria significativa de todos os parâmetros da cartilagem articular, incluindo espessura, volume e degradação da superfície, qualquer que seja a via de administração. Um leve efeito protetor também foi observado nos parâmetros do osso subcondral e na calcificação da articulação do joelho após administração IM e, em menor grau, duas injeções IA. Demonstramos a eficácia terapêutica do ARA 3000 BETA injetável na OA com proteção contra alterações cartilaginosas e ósseas, fornecendo a prova de conceito de que a tradução clínica pode ser prevista para retardar a progressão da doença.

A osteoartrite (OA) é a doença articular crônica mais prevalente que afeta principalmente dedos, joelhos e quadris. O número de pacientes aumenta constantemente com o envelhecimento da população e os custos de gestão da doença também aumentam. A OA é caracterizada por degradação da cartilagem, esclerose óssea, formação de osteófitos, calcificação meniscal e ligamentar e inflamação sinovial levando a dor nas articulações e comprometimento funcional. O desenvolvimento de OA está correlacionado com um aumento na produção de metaloproteinases de matriz (MMPs) -1, -3 e -13 e de A Desintegrina e Metaloproteinase com motivos de trombospondina (ADAMTS) -4, -5 e de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina ( IL)-1β, -6 e fator de necrose tumoral (TNF)-α1. Os tratamentos atuais utilizam antálgicos e anti-inflamatórios não esteróides (AINE), mas são apenas sintomáticos e prescritos para aliviar a dor e reduzir a inflamação. Sem um tratamento eficiente para interromper a doença, vários estudos visam investigar novos agentes terapêuticos.

Nas últimas décadas, os ácidos graxos (AGs) dietéticos ganharam muito interesse devido ao seu papel crítico nas cascatas de sinalização essenciais, mantendo as funções celulares e a homeostase dos tecidos, enquanto a composição desequilibrada da gordura pode levar à inflamação das articulações e induzir OA (para revisão, ver 2). Os AGs podem ser classificados em ácidos graxos saturados (SFAs), ácidos graxos monoinsaturados (MUFAs) e ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs), que incluem PUFAs ômega-6 (n-6) e ômega-3 (n-3). Atualmente é aceito que os SFAs e os PUFAs n-6 têm funções pró-inflamatórias, enquanto os PUFAs n-3 são descritos como FAs antiinflamatórios. Os FAs foram encontrados no soro, líquido sinovial, cartilagem e osso subcondral, onde exercem diferentes efeitos sobre fibroblastos, osteoblastos e condrócitos3,4,5. Na verdade, os PUFAs n-3 são benéficos para o metabolismo da cartilagem, reduzindo fatores inflamatórios, incluindo prostaglandina E2 (PGE2), ciclooxigenase (COX) -2, IL1β, TNFα e diminuindo ADAMTS-4, MMP36,7,8,9. Os efeitos benéficos da suplementação de PUFA n-3 na dieta na progressão da OA e na redução da dor associada foram demonstrados em vários modelos animais, como o modelo murino de obesidade induzida por dieta10, a desestabilização do modelo murino do menisco medial11,12, o cruzado anterior modelo de transecção ligamentar em coelhos13, cães com OA de quadril ou joelho14,15,16,17 ou cobaias Dunkin-Hartley propensas a OA18. Em humanos, alguns estudos investigaram a ligação entre os PUFAs dietéticos e os sinais clínicos de OA. Uma relação positiva foi observada entre PUFAs n-6 e risco de OA, enquanto associação inversa foi observada entre PUFAs n-3 e sinovite19. Os efeitos benéficos dos PUFAs n-3 também foram relatados na dor e na função20,21.